מחקרים

אנטיסנס-אוליגונוקלאוטידים במתן סיסטמי יכולים לשפר אוסטאופניה

במחקר שנערך על מודל של עכברים עם מוטציה גנטית הדומה לתסמונת מנינגוצלה צדדית, החוקרים בדקו את ההשפעה של Notch3 ASO בשיפור מבני עצם

25.05.2022, 14:44

קולטני Notch משמשים לקביעת תפקוד התא ואת גורלו, וממלאים תפקיד חשוב בוויסות תהליך התפתחות העצם ועיצוב מחדש (רימודלינג) של השלד. תסמונת מנינגוצלה צדדית (LMS: Lateral Meningocele Syndrome) היא הפרעה מונוגנית הנקשרת לווריאנטים פתוגניים של NOTCH3, אשר גורמת לייצוב ה-NOTCH3 ול-gain-of-function. התייצגות ה-LMS כוללת הפרעות התפתחותיות נוירולוגיות ואובדן עצם.

במחקר שממצאיו פורסמו בכתב-העת 'PLOS ONE', החוקרים יצרו מודל עכבר (Notch3em1Ecan), המכיל מוטציית 6691TAATGA בלוקוס Notch3, ועכברי Notch3em1Ecan הטרוזיגוטיים עם אוסטאופניה בחומר הספוגי של העצם (cancellous) ובקליפתה (קורטקס). החוקרים בדקו האם אנטיסנס-אוליגונוקלאוטיד (ASO) של Notch3 מוביל ל-downregulation של Notch3, כך שיהיה פוטנציאל לשיפור האוסטאופניה של עכבר ה-Notch3em1Ecan.יNotch3 ASO הפחיתו את ביטוי ה-Notch3 wild type, ו-mRNA מוטנטי של Notch36691-TAATGA התבטא בעכברי ה- Notch3em1Ecan בתרביות האוסטאובלסטים ללא עדות לרעילות תאית. ההשפעה הייתה ספציפית, מכיוון שה-ASO לא עשה downregulation ל-Notch1,יNotch2 או Notch4. לאחר החשיפה ל-Notch3 ASO, ביטוי הטרנסקריפטים Notch3 wild type ו-Notch36691-TAATGA מוטנטי היה נמוך גם בתאי הסטרומה של מח העצם וגם באוסטאוציטים.

בניסוי אין ויוו (In vivo), מתן תת-עורי של Notch3 ASO במינון 25 עד 50 מיליגרם/קילוגרם הפחית את ה-Notch3 mRNA בכבד, בלב ובעצם. טומוגרפיה מיקרו-ממוחשבת הדגימה כי מתן Notch3 ASO משפר את האוסטאופניה בקליפת העצם של עכברי Notch3em1Ecan, ו-ASO הפחיתו את חירור (porosity) קליפת הירך, והגדילו את עובי קליפת העצם ואת נפח העצם. עם זאת, מתן של Notch3 ASO לא שיפר את אוסטאופנית העצם הספוגית בעכברי Notch3em1Ecan.

החוקרים מסכמים כי Notch3 ASO הוביל ל-downregulation של ביטוי ה-Notch3 בתאי שלד. כמו כן, במתן מערכתי, Notch3 ASO הוביל להפחתה של האוסטאופניה בקליפת העצם בעכברי Notch3em1Ecan. בשל כך, ASO עשויים להיות שימושיים בניהולן של מחלות שלד המושפעות מ-gain-of-function של Notch.

מקור:

Canalisid E, Carrerid M, Eller T, Schilling L, Yu J. Use of antisense oligonucleotides to target Notch3 in skeletal cells. PLoS One [Internet] 2022 ;17(5):e0268225.

נושאים קשורים:  מחקרים,  מחלות שלד,  אוסטאופניה,  Notch1,  אובדן עצם
תגובות