ממצאי מחקר במכון ויצמן עשויים להוביל למהפכה בטיפול בהנטינגטון

חוקרות ממכון ויצמן למדע גילו שתי מולקולות קטנות החודרות מבעד למחסום הדם-מוח ומורידות את רמות החלבון הגורם למחלת הניוונית עצבית, חשוכת המרפא - מחלת הנטינגטון.

התרופות החדשות עיכבו את התקדמות המחלה במודל עכבר ואף הסיגו אותה לאחור. ממצאי המחקר של פרופ' רבקה דיקשטיין וצוותה פורסמו בשבוע שעבר בכתב העת המדעי EMBO Molecular Medicine.

מחלת הנטינגטון מתפרצת בדרך כלל סביב גיל 40 ומורגשת תחילה בתנועות לא רצוניות קלות, מגושמות כללית וחרדה מוגברת. המחלה, המתפתחת לאורך שנים ומובילה בסופו של דבר למוות, נגרמת מהכפלת יתר של מקטע דנ"א מסוים בגן הקרוי הנטינגטין (huntingtin), כך שהוא חוזר על עצמו 36 פעמים או יותר. לחולים יש בדרך כלל עותק אחד תקין של הגן ואחד פגום, שביטויו מוביל ליצירת חלבונים פגומים הנדבקים אלה לאלה והופכים למשקע רעיל במוח. המשקע מצטבר ומסב נזק רב במגוון דרכים – מהתפתחות דלקת, דרך פגיעה בביטוי גנים החשובים להישרדות תאי עצב ועד פגיעה בתחנות הכוח של התא (המיטוכונדריה).

נסיונות קודמים לטפל בכל מנגנון בנפרד לא היו יעילים דיים, ותרופות שנוסו בשנים האחרונות וכוונו לשורש הבעיה – חלבון ההנטינגטין הפגום – התקשו להפרידו מהחלבונים התקינים.

ד"ר ענת בהט, מדענית מקבוצתה של פרופ' דיקשטיין במחלקה למדעים ביומולקולריים במכון, מצאה בשנת 2019 קצה חוט לפתרון הבעיה. הקבוצה חוקרת במשך שנים ארוכות וברמה הבסיסית חלבון בקרה בשם Spt5, שמסייע בתהליך הייצור של מולקולות רנ"א שליח ונדרש במיוחד ליצירת חלבונים המעורבים במצבי דלקת.

Spt5 הוא חלבון גדול מימדים בעל אתרי קישור רבים, והמדענים חשפו שמולקולות קטנות יכולות לחסום תפקודים נבחרים שלו, ללא נזק ממשי לתפקודים אחרים. כך הם גילו שלוש מולקולות קטנות שחוסמות את הייצור של הנטינגטין פגום, ללא פגיעה משמעותית בייצור של הנטינגטין תקין וחלבונים אחרים המעורבים במצבי דלקת.

במחקר החדש בדק צוות החוקרים, בהובלת ד"ר בהט, 17 מולקולות שהמבנה הכימי שלהן דומה לזה באלו שנמצאו יעילות במחקר הקודם, על מנת לאתר את המעכבים היעילים ביותר של ייצור הנטינגטין פגום.
בעזרת תרביות תאים ממודל של מחלת הנטינגטון בעכבר, התגלו שתי מולקולות קטנות שהן היעילות ביותר. המולקולות החדשות נוסו לאחר מכן בתרביות תאים מחולים אנושיים עם דרגות חומרה שונות של הפגם הגנטי וזוהתה ירידה מובהקת בכמות החלבון הפגום בכל אחד מהמקרים. כמו כן, לא זוהתה ירידה מקבילה בכמות החלבון התקין וזו עדות לפעולתן המדויקת של המולקולות החדשות.

בשלב הבא נבדקו שתי המולקולות הנבחרות בתוך הגוף החי במודל עכבר מהונדס גנטית המבטא גן הנטינגטין אנושי פגום באורך מלא. תחילה, קיבלו העכברים את הטיפול בגיל מבוגר לאחר שכבר הראו סימני מחלה ברורים, באמצעות עירוי ישיר לאזור הפגוע במוח לאורך ארבעה שבועות. הטיפול הצליח להוריד את הביטוי של עותק הגן הפגום ולהגדיל את שיעור החלבונים התקינים מתוך כלל חלבוני ההנטינגטין באזור הפגוע במוח.

כמו כן, הטיפול הצליח לתקן כמה מנזקי המחלה: הוא העלה את הביטוי של שני גנים שנפגעים בדרך כלל עם התקדמות המחלה, האחד הוא גורם גדילה החיוני להישרדות תאי עצב והשני שייך לתחנות הכוח התאיות. "אף שמודל העכברים המבוגרים דימה מחלה בשלב מתקדם", מתארת ד"ר בהט, "הטיפול הצליח להשיב את הגלגל לאחור. זיהינו במבחנים התנהגותיים כי רמת החרדה ירדה וחל שיפור בקואורדינציה ובשיווי המשקל".

אולם, מתן תרופה בעירוי ישיר לאזור הפגוע במוח מצריך הליך רפואי מורכב הכרוך בסיכונים וכאב עבור החולים. לפיכך, פנו המדענים לבדוק האם התרופות יעילות גם כשהן ניתנות מדי יום דרך הפה או בזריקה תת עורית. הצוות התרגש לגלות כי גם שיטות אלו לנטילת התרופה הביאו לירידה ברמות ההנטינגטין הפגום במוחות העכברים ומצאו שהמולקולות מצליחות להשלים את המסע הארוך מהפה או העור אל עבר המוח מבלי לעבור שינוי משמעותי. בעת ההגעה ליעד, תכונותיהן מאפשרות להן לצלוח את מחסום הדם-מוח ולהיכנס היישר למוקד הבעיה.

זאת ועוד, אחת המולקולות הקטנות הראתה אפקט מרפא במינונים נמוכים במיוחד – תכונה חשובה לתרופה המיועדת לשימוש בבני אדם – אך חסרונה היה שהיא השפיעה על יותר מ-1,000 גנים נוספים. המולקולה השנייה דרשה טיפול במינונים גבוהים יותר, אך נתגלתה כנשק מדויק למדי שהוריד את הביטוי של הגן הפגום מבלי לחולל השפעות רחבות על גנים אחרים או תופעות לוואי.

בחלקו האחרון של הניסוי נבדקה השפעת הטיפול החדש כשהוא ניתן לאורך חודשיים דרך הפה, בשלב מוקדם שבו התסמינים הראשוניים רק מתחילים להתפתח.

כלל העכברים החולים הראו חרדה מוגברת עוד לפני תחילת הניסוי, אך בעכברים שטופלו היא חזרה לרמה בריאה. עם הזמן, אובדן שיווי המשקל וההתנהגות ההיפראקטיבית של העכברים החולים הלכה והחריפה, בעוד ששיווי המשקל בעכברים שטופלו ניזוק פחות ונמנעה ההחרפה של היפראקטיביות. ממצאים אלה ובדיקות אחרות שבוצעו העידו כי התרופות החדשות מעכבות את התקדמות המחלה גם כשהן ניתנות בשלב מוקדם.

"שמחנו לגלות שהמולקולות הקטנות הצליחו להגיע למוח בלי לעבור שינוי או להתפרק בדרך", אומרת פרופ' דיקשטיין. "בזמן שטיפולים נסיוניים אחרים כרוכים בניתוחי מוח או עמוד שדרה חוזרים, המולקולות הקטנות עשויות לאפשר טיפול יעיל ובטוח בהנטינגטין הניתן דרך הפה או בזריקה תת עורית. בשנים האחרונות, מתגבשת ההבנה שניתן לתקוף באופן ממוקד באמצעות מולקולות קטנות תפקוד מסוים של חלבוני בקרה גדולים, מבלי לפגוע בפעילותם הכוללת. הבנה זו עשויה להניח את היסודות לטיפולים חדשים במגוון מחלות".

במחקר השתתפו גם אלעד יצחקי וד"ר בנג'מין וייס מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון; ד"ר מיכאל טולמסוב מהמחלקה למדעי החיים והמרכז הרב תחומי לחקר המוח באוניברסיטת בר אילן; ד"ר מיכאל צורי מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון; ד"ר אלכסנדר ברנדיס מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון; ד"ר ח'ריסטו שורוש מהיחידה לכימיה רפואית במרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית במכון.