מחקרים

שכיחות גבוהה של ממאירויות מיאלואידיות בחולי תסמונת ורנר

במטופלים עם WS יש שכיחות גבוהה של מוטציות ב-p53, ללא חשיפה מוקדמת לכימותרפיה. ככל הנראה מדובר במנגנון השבתה שמשיג לתאים אלו יתרון תחרותי

תסמונת ורנר (WS - Werner syndrome) היא תסמונת פרוגרואידית שנגרמת עקב מוטציה בגן WRN, שמקודד את הליקאז הדנ"א מסוג RecQ. הליקאז זה משמש לפרימה של מבני דנ"א חריגים ומהווה חלק משמעותי בשכפול דנ"א, תיקון דנ"א ותחזוקת הטלומרים. מטופלים הלוקים ב-WS נוטים לפתח ממאירויות מסוגים שונים, כולל ממאירויות המטולוגיות. עם זאת, הפתוגנזה של ממאירויות המטולוגיות הקשורות ל-WS טרם אופיינה.

במאמר שפורסם בכתב העת Experimental Hematology, החוקרים בדקו את המוטציות הגנטיות הסומטיות בתסמונות מיאלודיספלסטיות (MDS - Myelodysplastic syndromes) או לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML - Acute Myeloid Leukemia) הקשורים ל-WS.

תוצאות המחקר הראו כי ריצוף של כל האקסום (WES – Whole Exome sequencing) של 4 מטופלי WS עם MDS או AML הציגו מוטציות סומטיות בגן TP53, ללא מוטציות חוזרות אחרות ב-MDS או AML.

מוטציות ב-TP53 זוהו בתדירויות אלל נמוכות, כשנה לפני שלב המחלה של MDS או AML. כל ארבעת המטופלים הראה אבנורמליות כרומוזומליות מורכבות, כולל כאלו שעירבו את הגן TP53. ריצוף מכוון של 9 מטופלי WS ללא חריגות ידועות בדם, לא הראו מוטציות חוזרות ב-MDS או AML למעט מוטציה בגן PPM1D. תוצאות אלו מציעות כי מטופלים הלוקים ב-WS נוטים יותר לפתח מוטציות ב-TP53 ו/או חריגות כרומוזומליות שמערבות את TP53, לעומת מוטציות הקשורות ל-MDS או AML.

מוטציות בגן TP53, מקושרות לעיתים קרובות לחשיפה קודמת לכימותרפיה. עם זאת, כל ארבעת המטופלים עם WS שהראו מוטציות או מחיקות של TP53, לא קיבלו בעברם טיפול כימותרפי. לכן, החוקרים הציעו כי יש קשור פתוגני בין מוטציות בגן WRN לבין אי ספיקה של p53. תוצאות אלו מעידות כי במטופלים הלוקים ב-WS, תאי הגזע ההמטופוייטים עם אי ספיקה של WRN משיגים יתרון תחרותי על ידי השבתה של p53. השבתה זו עלולה לגרום לחריגות כרומוזומליות מורכבות ולהתפתחות עוקבת של ממאירויות מיאלואידיות.

מסקנת החוקרים הייתה כי ממצאים אלו מקדמים את ההבנה של הפתוגנזה של ממאירויות מיאלואידיות הקשורות לפרוגריה.

מקור:

High prevalence of myeloid malignancies in progeria with Werner syndrome is associated with p53 insufficiency, Experimental Hematology,2022,ISSN 0301-472X, https://doi.org/10.1016/j.exphem.2022.02.005.

נושאים קשורים:  מחקרים,  לימפוציטים,  תאי T,  פרוגריה,  תסמונת ורנר,  DNA,  ממאירות המטולוגית
תגובות